Al via la seconda stagione della fiction con protagonista Elena Sofia Ricci. La prima stagione, trasmessa dal 15 dicembre 2011 al 2 febbraio 2012, ha ottenuto ottimi riscontri in termini di ascolti, arrivando, nel finale, a sfiorare gli 8 milioni di telespettatori (7.848.000) per uno share del 25.18%. Per i nuovi episodi da registrare qualche cambiamento nel cast. Escono di scena Massimo Poggio (l'ispettore Marco Ferrari), Serena Rossi (Giulia) e Laura Gaia Piacentile (Cecilia). E con il detective se ne va molta della connotazione "gialla" alla Don Matteo, a favore di tematiche più sociali. Tra le new entry Gino Guanciale, Ludovico Fremont, Luca Capuano, Laura Glavan e Rosa Diletta Rossi. In questa prima puntata, Manuela, un'amica di Suor Angela, affetta da una malattia terminale, le affida il suo bambino, Davide, affinché convinca il marito, Guido Corsi, a prendersi cura di lui. Il piccolo è frutto di un tradimento, che ha portato i coniugi Corsi alla separazione. Suor Angela si mostra subito pronta a tutta pur di dare a Davide una sistemazione, mentre si lavora per rintracciare il padre naturale. Nel frattempo, mentre Azzurra, senza lavoro, incontra un cavalleresco sconosciuto, Margherita si trova ad dover abbandonare i cadaveri e affrontare i malati. Infine, il convento apre a due nuove ospiti: la scontrosa Nina e l'angelica Chiara, due praticanti dello stesso studio legale.