Mentre il dottor Charles (Oliver Platt) è di nuovo alle prese con la sua stalker, Ramona, il colloquio di Will con Mark Barragan, CEO di Kender Pharma, è ormai alle porte. Il dottor Halstead lascerà davvero il pronto soccorso? Lui afferma di considerare seriamente l'opzione, ma alcune sue scelte avventate - di cui la dottoressa Virani è venuta a conoscenza - potrebbero compromettere tutto. Anche il rapporto tra i due. Come spesso accade, nonostante i due abbiano imboccato da tempo strade sentimentali diverse, la storia di Will finirà per intrecciarsi con quella di Natalie. Le condizioni di salute della madre della dottoressa Manning, che sappiamo avere problemi di cuore, peggiorano. E' necessario un secondo intervento per tenerla in vita in attesa di un trapianto. Ma la donna non ha alcuna intenzione di finire di nuovo sotto i ferri. Il trial clinico cui lavora Will potrebbe essere l'unica via di salvezza, ma, complice la frattura creatasi tra Halstead e la Virani, la donna non viene ammessa. Natalie decide di prendere in mano la situazione. E, stiamone certi, ci saranno conseguenze. Nel frattempo, Choi e Dean Archer (Steven Weber) sono impegnati sul campo - c'è un piccolo crossover con Chicago Fire - e Crockett, coadiuvato da April, si occupa di una paziente precedentemete ricoverata nel reparto Covid.