In ospedale arriva un adolescente che è svenuto dopo un forte dolore pelvico, accusato improvvisamente durante una partita di basket. Il ragazzo è affetto da mosaicismo genetico (cioè è nato col DNA sia maschile che femminile) e sono stati i genitori quando è nato a decidere di incoraggiare la sua parte maschile; poi, però, non hanno mai rivelato al figlio la sua vera natura e ora capiscono di aver fatto la scelta sbagliata. Cuddy e Wilson sospettano che qualcosa non vada in House, quando quest'ultimo inizia a mostrarsi eccessivamente gentile e accondiscendente, oltre che di ottimo umore. Poi scoprono l'amara verità: House sta assumendo metadone, sempre nel tentativo di lenire il suo dolore alla gamba. Messo con le spalle al muro, House minaccia di andarsene…