La conquista di Metro City è lo scopo di Megamind (nella versione originale doppiato da Will Ferrell), geniale ma perfido criminale. Ogni suo tentativo, però, è stato reso vano dalla presenza del supereroe Metro Man (Brad Pitt). Quando, casualmente, riesce a eliminare il suo nemico, Megamind, famigerato per essere il "cattivo" più intelligente del mondo, si sente privo di ambizioni e decide di crearsi un nuovo eroe, Titan, per rendere nuovamente avvincente la sua missione...